OIST研究者が脳の信号伝達の根本的な問題を解き明かす

　神経細胞は興奮すると神経インパルスを発生させます。この神経細胞の電気的興奮を神経回路に伝えるためには、発生したインパルスが別の神経細胞に化学伝達される必要があります。さもないと信号のやり取りは急停止してしまうでしょう。この度、米国科学誌ニューロンに掲載された論文の中で、OIST細胞分子シナプス機能ユニットの高橋智幸教授と江口工学博士らは、神経化学伝達プロセスの重要な部分を特定しました。

　「シナプス」と呼ばれる連結部で、シナプス前細胞からシナプス後細胞に信号は伝達されます。シナプス前細胞の中には「神経伝達物質」と呼ばれる化学物質を膜で包み込んだ小胞が存在します。「シナプス小胞」と呼ばれるこの構造は、神経インパルスによる刺激によりシナプス前細胞の細胞膜と融合して、神経伝達物質をシナプスの隙間に放出します。これはエキソサイトーシスと呼ばれるプロセスです。シナプス伝達を高い頻度で何時間も失敗することなく続けるために、シナプス前細胞はエキソサイトーシスとエンドサイトーシスという2つのプロセスのバランスを保つ必要があります。エンドサイトーシスはシナプス前細胞の細胞膜が細胞内に陥入してから分離して、小胞を再形成し、再利用に備えるプロセスです（図１）。

　そこで、OISTの研究者チームは、このバランスを細胞がいかにして維持するのかを明らかにするために、聴覚を中継するシナプスをスライス上に可視化し、シナプス前細胞の末端に阻害剤を注入することで、エンドサイトーシスを加速するタンパク質を探しました。その結果、カギとなるのはサイクリックGMP依存性プロテインキナーゼ（PKG）というタンパク質であると分かりました。

　PKGは単独でエキソサイトーシス・エンドサイトーシスのバランスを保っているのではなく、分子シグナルの連鎖の一部として働きます。研究チームは、PKGの前の段階では、シナプス後細胞が神経伝達物質であるグルタミン酸に反応して、一酸化窒素ガスを生成していることを突き止めました（図２）。一酸化窒素はシナプス間隙を通過してシナプス前細胞に到達し、その中に含まれるPKGを活性化します。高橋教授は、「一酸化窒素は心臓血管系では既に重要なシグナル分子として知られています。この一酸化窒素のシナプスにおける新たな役割の特定が、今回の研究で最も意義深い発見です。」と、述べています。本研究では特定の種類のシナプスを用いて行われたものの、この仕組みは他の興奮性シナプスについても同じように当てはまるはずで、この研究成果は脳機能についての根本的な問題に答えるものです。この研究により神経細胞が小胞のエンドサイトーシスをエキソサイトーシスと同調させて、シグナル伝達を持続する仕組みが示されたと言えます。

発表論文詳細

1. 発表先および発表日：　
   Neuron（ニューロン）　電子版：2012年5月10日（木曜日）午前1時00分（日本時間）
   印刷版：2012年5月10日（木曜日）
2. 論文タイトル：
   Maturation of a PKG-Dependent Retrograde Mechanism for Exo-Endocytic Coupling of Synaptic Vesicles
   シナプス小胞の開口・回収バランスを支えるPKG依存性逆行性メカニズムの生後発達
3. 著者：
   Kohgaku Eguchi¹, Setsuko Nakanishi¹, Hiroshi Takagi¹, Zacharie Taoufiq¹ and Tomoyuki Takahashi^{1, 2}
   1 沖縄科学技術大学院大学
   2 同志社大学

【付記】

本研究は、独立行政法人科学技術振興機構（ＪＳＴ）戦略的創造研究推進事業の一環として、沖縄科学技術大学院大学の細胞分子シナプス機能ユニットにて高橋智幸教授及び江口工学研究員を中心として行われました。高橋教授は、同志社大学大学院脳科学研究科の研究室代表者も務めています。

参考図

図1　シナプスにおける神経細胞間情報伝達メカニズム

　送信側の神経細胞（赤）から受信側の神経細胞（灰）へと情報が伝達される時、その情報受け渡しの場となるのがシナプスです。送信側（シナプス前末端）にはシナプス小胞と呼ばれる小さな袋が格納されており、この中に神経伝達物質という化学物質が詰め込まれています。電気信号（活動電位）がシナプス前末端に到達すると、シナプス小胞が前末端膜に融合することで、中の伝達物質を外へと放出します（エキソサイトーシス）。受信側（シナプス後膜）は伝達物質を受容体で受け取り、電気信号へと変換することで情報の受け渡しがなされます。前末端に融合したシナプス小胞は再び取り込まれ、また伝達物質を詰め込まれて再利用されます（エンドサイトーシス）。エキソサイトーシスされる小胞の量とエンドサイトーシスされる小胞の量のバランスを調整することで、持続的な情報伝達が行われています。

図2　一酸化窒素による逆行性シナプス制御機構

　通常シナプスではシナプス前末端から後膜への一方通行の情報伝達が行われていますが、シナプス後膜から前末端への逆行性の情報伝達が起こることがあります。その代表的な伝達物質のひとつが一酸化窒素（NO）です。本研究において、この逆行性の情報伝達がシナプス前末端での小胞エンドサイトーシスを制御していることが明らかとなりました。シナプス前末端から放出された神経伝達物質（グルタミン酸）は、シナプス後膜のNMDA受容体（NMDAR）に結合します。グルタミン酸を受け取ったNMDARは細胞内へとカルシウムイオンを流入させます。流入したカルシウムイオンはカルモジュリン（CaM）を、CaMはNO合成酵素（NOS）を活性化し、NOを生成します。NOは細胞膜を透過してシナプス前末端へと拡散し、前末端にある水溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）を活性化します。sGCが活性化するとサイクリックGMP（cGMP）を生成し、cGMP依存性プロテインキナーゼ（PKG）を活性化します。活性化したPKGは小胞エンドサイトーシスを促進します。このようにしてNO-PKG経路による逆行性のシナプス制御が行われています。

図3　ヘルドのカリックス（Calyx of Held）シナプス

　本研究で用いたラット脳幹のヘルドのカリックス（Calyx of Held）シナプスは、シナプス前末端が巨大なため、生物顕微鏡下で同定することができ、パッチクランプ法による電気信号の記録が可能です。写真は顕微鏡下で観察したcalyx of Heldのシナプス前末端に、ガラス電極（右）から蛍光色素を注入しているところ。中央はシナプス後細胞である台形体内側核（MNTB）神経。シナプス前末端がシナプス後細胞の細胞体を包み込んでいることがわかります。

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