食欲や肥満を制御するタンパク質を発見
本研究のポイント
- 肥満の根本的な分子レベルの原因は解明されていない。
- 本研究では、マウスの前脳でmRNAの分解に重要な役割を担うタンパク質であるXRN1をなくすと、食欲増進と肥満を引き起こすことを明らかにした。
- XRN1欠損マウスは、レプチンという食欲を抑制するホルモンと、インスリンという血糖値を調整するホルモンの両方が効かないという抵抗性を示した。
- XRN1欠損マウスは、肝臓や脂肪組織に脂肪を蓄積し、エネルギー源として有効に脂肪を利用できない。
- XRN1欠損マウスでは、視床下部内のニューロンの一群が活性化し、アグーチ関連ペプチド（AgRP）と呼ばれる強力な食欲増進物質が放出される。
プレスリリース
沖縄科学技術大学院大学（OIST）の研究チームは、脳が食欲や代謝を制御するのに重要な役割を果たすタンパク質を特定しました。このタンパク質は「XRN1」という名前で、マウスの前脳で欠損させると、マウスの食欲が旺盛になり、肥満となることが研究で明らかになりました。本研究は、米国の科学誌iScience誌に掲載されました。
世界中で6億5千万人以上の成人が肥満であると推定されていますが※１、肥満は、循環器系疾患、2型糖尿病、がんなど、多くの疾患と関連しており、ヘルスケアの課題となっています。
山本雅教授が率いるOIST細胞シグナルユニットの研究員である栁谷朗子博士は、次のように述べています。「基本的に、肥満は食物の摂取量とエネルギー消費量の不均衡が原因となって起こりますが、脳がどのようにして膵臓や肝臓、脂肪組織などの末梢組織と協調して食欲や代謝を制御しているかについては、まだほとんど明らかになっていません。」
本研究では、前脳の一部のニューロンにおいてXRN1というタンパク質をなくしたマウスを作成しました。脳の同領域には視床下部というアーモンド大の組織があり、ホルモンを体内に放出して、体温や睡眠、喉の渇きや食欲を調節します。
研究チームは、脳内でXRN1がないマウスは、生後6週間で急速に体重が増え始め、生後12週までには肥満になっていることを発見しました。また、マウスの体内の脂肪組織や肝臓などでは、脂肪の蓄積が見られました。
研究チームが摂食行動を観察したところ、XRN1欠損マウスは、対照マウスに比べて1日あたりの摂食量が約2倍に増加していました。
OISTの細胞シグナルユニットの元博士課程学生である髙岡翔平博士は、次のように述べています。「この発見は本当に驚きでした。最初に脳内のXRN1をノックアウトした（欠損させた）ときには、どのような結果が出るのか、はっきりと分かりませんでした。このような食欲の急激な増加は非常に予想外でした」と述べています。
研究チームは、XRN1欠損マウスの過食の原因を調べるため、食欲を抑えるホルモンであるレプチンの血中濃度を測定しました。すると、対照群に比べて異常に高い値となっていました。正常であれば、マウスは食欲を感じなくなるはずです。しかし、XRN1欠損マウスは、対照マウスとは異なり、高濃度のレプチンが効かず、食欲が抑制されませんでした。この現象は、レプチン抵抗性と呼ばれています。
また、5週齢のマウスが、インスリンに対して抵抗性があることも明らかになりました。インスリンは、食後に血糖値が上昇すると膵臓β細胞から分泌され、血糖値を下げるホルモンです。高血糖や血中インスリンに対して体が適切に反応できないと、血糖値が上昇し最終的には糖尿病を発症してしまいます。マウスの血糖値と血中インスリン値は、加齢に伴ってレプチン値の上昇とともに著しく上昇しました。
栁谷博士は、次のように説明しています。「マウスの血糖値と血中インスリン値が上昇したのは、レプチンに反応しなかったためであると考えられます。レプチン抵抗性があったために、マウスは摂食行動を続け、血糖値が上昇し、結果として血中のインスリン値が増加したということです。」
次に研究チームは、エネルギー消費量の低下も肥満の原因であるかどうかを調査しました。それぞれのマウスを酸素消費量が測定できる特殊なケージに入れて間接的に代謝量を算出しました。
6週齢のマウスでは、エネルギー消費量に全体的な差は見られませんでした。しかし、非常に驚くべき発見がありました。対照マウスは最も活動的な夜間に炭水化物を燃焼し、活動の少ない日中に脂肪を燃焼するという切り替えができるのに対し、XRN1欠損マウスは、昼夜問わず脂肪を効率的に消費せず、炭水化物を主なエネルギー源としていたのです。
「何らかの理由で、マウスはXRN1がないと脂肪を効果的にエネルギー源として利用できないということです。しかし、なぜこのようなことが起こるのかは、まだわかっていません」と栁谷博士は述べています。
XRN1欠損マウスは12週齢になると、対照マウスに比べてエネルギー消費量が減少しました。しかし、これは肥満の原因ではなく、肥満によってマウスの活動性が低下したことによる結果であると研究チームは考えました。
「総括して、XRN1欠損マウスが肥満になった原因は、レプチン抵抗性による過食だったと考えられます」と栁谷博士は述べています。
研究チームは、XRN1欠損によってどのようにレプチン抵抗性と食欲増進がもたらされるのかをさらに詳しく調べるため、視床下部内で食欲を調節する遺伝子の活性が変化するかどうかを調査しました。
XRN1は、メッセンジャーRNA（mRNA）分解の最終段階を制御し、遺伝子活性に重要な役割を果たしています。遺伝子が活性化すると、DNAからmRNAが作られ、そのmRNAから特定のタンパク質が作られます。細胞はさまざまな方法で遺伝子活性を調節しますが、その一つにmRNAの分解速度を増減させる方法があり、それによってタンパク質の合成量を増減させます。
肥満マウスの視床下部では、最も強力な食欲増進物質の一つであるアグーチ関連ペプチド（AgRP）というタンパク質を作るmRNAが増加しており、そのためにアグーチ関連タンパク質の量が増加していることが明らかになりました。
栁谷博士は、次のように述べています。「まだ推測の域を出ませんが、このタンパク質の増加とそれを産生するニューロンの異常な活性化が、マウスのレプチン抵抗性の原因になっているのではないかと考えています。レプチンは通常、アグーチ関連ペプチド産生神経（AgRPニューロン）の活動を抑制しますが、XRN1の欠損によりこのニューロンの活性が非常に高く維持され、レプチンのシグナルが無効化されている可能性があります。」
しかし、XRN1の欠損によってどのようにAgRPニューロンの活性化が亢進するかという正確なメカニズムは、まだ明らかになっていません。XRN1を欠損させたのは、前脳の特定のニューロン群のみで、AgRPニューロンは含まれていませんでした。このことから、XRN1が欠損した別のニューロンが関与し、AgRPニューロンに誤ったシグナルを送ってその活性を維持させた可能性が考えられます。
今後は、神経科学の研究ユニットと協力して、XRN1がどのように視床下部のニューロンの活動に影響を与えて食欲を調節するかを正確に解明したいと考えています。
栁谷博士は、次のように締めくくっています。「脳内のどのニューロンやタンパク質が食欲の調節に関与しているのかを特定し、レプチン抵抗性がどのようにして生じるのかを完全に解明することで、最終的には肥満に対する標的療法につながるかもしれません。」
※１- 出典 https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight, 世界保健機構
発表論文詳細
論文タイトル:Neuronal XRN1 is required for maintenance of whole-body metabolic homeostasis
発表先: iScience
著者: Shohei Takaoka, Akiko Yanagiya, Haytham Mohamed Aly Mohamed, Rei Higa, Takaya Abe Ken-ichi Inoue, Akinori Takahashi, Patrick Stoney, Tadashi Yamamoto
DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103151
発表日: 2021年9月21日 （オンライン）
